公元1645年3月，清军铁骑开始大举南下，一路所向披靡，南明军队和官员们纷纷投降。只有一个月，清军就攻破徐州，渡过淮河，抵达扬州城下。
听说清军来犯，史可法紧急下令，调四镇兵马前来守城。史可法担心四镇官兵骚扰扬州百姓，事先没有让他们进城，但离城不远。
不料，史可法的军令不管用，四镇兵马没有一路前来，而且四镇之一的刘良佐，已经率部投降了清军，高杰留下的部队也不战而降。另外，总兵张天禄、张天福以及杀害高杰的许定国等人，都投降了清军。
这个时候，扬州城内只有刘肇基的部队和何刚率领的忠贯营，总数不到万人，兵力相当薄弱。史可法没有办法，只好将民众组织起来，与将士们一齐守城。民众敬佩史可法，愿意为他效力。史可法知道扬州城很难守住，决心以死报国，分别给家人留下了四封遗书。
公元1645年农历4月18日，清朝豫亲王多铎率十万清兵抵达扬州城下。多铎是努尔克赤的十五子、多尔衮的同母弟，他作战凶猛，常做先锋。
多铎到达扬州后，首先派人招降，多尔衮也亲自写信劝降，均遭史可法严词拒绝。多铎大怒，下令攻城。
史书对扬州之战记载各有不同，差异很大。有的史书说，史可法率扬州军民与清军殊死博斗，男女老少都上阵杀敌，给清军造成重大伤亡，清军三个将领、一名贝勒死于城下。清军久攻不下，后来调来大炮，才把城墙轰倒，攻进城去。所以，清军破城之后，疯狂屠城十天，杀死几十万人，史称“扬州十日”。
这类记载，最著名的是《扬州十日记》，作者叫王秀楚。王秀楚是扬州之战的幸存者，他亲眼目睹了清军屠城的过程，写下了八千多字的《扬州十日记》。史学界一般认为可信度比较高。
而《明史》记载就简单多了，说史可法并没有组织起有效防御，清军抵达扬州城下，还没有开战，城内总兵官李栖凤、监军高歧凤就率部投降了，城中更加空虚。清军用大炮轰倒西北角，一下子就冲进城去。史可法自杀未成，被清军抓获，不肯投降，遂遭杀害。至于屠城之事，更是一字没有。《明史》是清朝人写的，是不能写清军暴行的。
各种史书写的共同之处，是史可法壮烈殉国了。同时在扬州战死的还有：将军刘肇基、何刚，扬州知府任民育、江都知县周志畏、两淮盐运史杨振熙等多名文武官员。
史可法殉国以后，南明赠谥“忠靖”。清朝也敬佩史可法的气节，后来赠谥“忠正”，乾隆皇帝还亲笔题写了“褒慰忠魂”的牌匾。史可法被誉为民族英雄。
史可法高尚的爱国主义精神和宁死不屈的英雄气慨，被历代人们所赞颂。史可法与文天祥一样，“留取丹心照汗青”了。
南明政权另一位中流砥柱，是郑成功。郑成功最大的功绩，是从外国侵略者手里夺回了宝岛台湾。
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