在南明各个政权当中，持续时间最长、较为强盛的，是永历政权。永历政权是永明王朱由榔建立的，朱由榔是万历皇帝的孙子。
公元1646年年底，朱由榔在广东肇庆称帝，年号永历。不久，清军进攻广东，永历帝抵挡不住，逃往广西梧州，后又逃往桂林。永历帝本来势单力薄，但却得到了李自成大顺军余部的支持，势力逐渐强盛起来。大顺军遭到清军重创，但在李自成牺牲的时候，余部还有三十万之众，势力仍然不小。
大顺军最凶狠的敌人是清军，将士们与清军有着刻骨仇恨，于是，他们归顺了永历帝，与明军联合，共同抗击清军。大顺军的战斗力虽然赶不上清军，但比明军强，经过与清军几年的战斗，也积累了一些经验，因而是一股很强的力量。
大顺军分成了两部，分别由郝摇旗、李过率领。郝摇旗本名叫郝永忠，作战勇猛，常执大旗冲锋陷阵，人称郝摇旗。郝摇旗率部进入广西，在全州大败清军，之后又率部进入了湖南。李过是李自成的侄子，骁勇善战，人称一只虎。李过也率部进入湖南，转战于衡州、永州一带。
大顺军在湖南与明军并肩战斗，接连取得胜利，沉重打击了清军，几乎收服了湖南全境，抗清气氛一时高涨。
受此鼓舞，广东、福建等地反清斗争再起。郑成功、张煌言在东南沿海发动攻势，连续取得磁灶大捷、钱山大捷、海澄大捷等一系列胜利，后来又收服了广东。郑成功等人接受了永历的封号。
占据四川的张献忠也联明抗清，与清军作战。张献忠牺牲以后，他的部将孙可望、李定国等率部归附了永历政权。张献忠的部队战斗力很强，连战连胜，收复了广西等地，给清军以沉重打击。
公元1648年至1658年十年间，永历政权处于兴旺时期，控制了广西、广东、云南、湖南等地，抗清斗争形成了高潮。
然而，永历政权内部却存在许多问题，主要是派系林立，政令不通，不能团结对敌。后来，郝摇旗牺牲，李过病逝，大顺军遭受重大损失；孙可望、李定国之间产生了矛盾，导致张献忠余部分裂。清朝利用矛盾，招降纳叛，分化瓦解，各个击破，永历政权走向衰落。
公元1658年，清朝集中大批兵力，分三路进攻，攻占了湖南、广东、广西等地。永历帝被迫转入云南，清军紧追不舍。永历帝逃入缅甸，西南抗清斗争陷入低潮。在东南方面，郑成功继续在广东沿海一带与清军奋战。
公元1662年，缅甸王迫于清朝压力，将永历帝交给清朝。吴三桂将永历帝绞杀于昆明，永历政权垮台。坚持十八年的南明抗清，终于落下了帷幕。
在南明抗清斗争中，涌现出两位英雄人物，一个叫史可法，一个叫郑成功，两位都是民族英雄，名垂千古。
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